09/08/2026
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La asociación entre la COVID-19 y el herpes zóster en poblaciones adultas: una revisión sistemática
Iqra Khawaja • Nauman Khan• Lushanthi Kannangara • Sumedha N. Panangala Liyanage • Ethel Gómez Canales • Sarvjit S. Sahedra
ANUNCIO
Abstracto
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), se ha asociado con una amplia gama de manifestaciones dermatológicas. El herpes zóster (HZ), también conocido como culebrilla, se ha notificado con creciente frecuencia en adultos con infección por COVID-19. Varios informes sugieren que la desregulación inmunitaria asociada al SARS-CoV-2, en particular la linfopenia y la alteración de la inmunidad mediada por células T, puede contribuir a la reactivación del virus varicela-zóster (VVZ). Esta revisión sistemática tuvo como objetivo evaluar la relación temporal entre la infección por COVID-19 y la erupción del culebrilla, incluyendo el inicio, los resultados clínicos, las implicaciones pronósticas, la recuperación y la relación con la linfopenia. Este estudio se realizó siguiendo las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se realizó una revisión sistemática de la literatura utilizando las bases de datos PubMed, MEDLINE y Cochrane para estudios publicados en los últimos cinco años. Los términos de búsqueda incluyeron “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “herpes zóster” y “erupción por herpes zóster”. Los criterios de inclusión consistieron en informes de casos, series de casos, estudios de cohortes, revisiones sistemáticas y estudios de investigación. Los estudios incluidos estaban en idioma inglés. Se excluyeron los estudios no relevantes para la pregunta de investigación, las cohortes pediátricas o los que comentaban sobre vacunación. Inicialmente se identificaron cincuenta y siete estudios (N=57) a través de la búsqueda en bases de datos, de los cuales 35 estudios (N=35) se consideraron relevantes para la pregunta de investigación después de la selección. Veinticinco estudios (N=25) fueron excluidos debido a que los datos no eran relevantes para la pregunta de investigación, datos de cohortes pediátricas o datos relacionados con la vacunación. Después de la exclusión, 10 estudios (N=10) se incluyeron en la revisión para el análisis cualitativo. La mayoría de los estudios demostraron una asociación temporal entre la infección por COVID-19 y la aparición de HZ. El sarpullido por herpes zóster (HZ) se desarrolló desde dos días antes de los síntomas de COVID-19 hasta 70 días después de la infección, con un inicio promedio de aproximadamente 17 días después del diagnóstico de COVID-19. Varios estudios informaron que el HZ precedió o coincidió con los síntomas de COVID-19, lo que sugiere que el herpes zóster puede servir como un indicador temprano de infección por SARS-CoV-2. Se observó linfopenia asociada, lo que sugiere que la desregulación inmunitaria inducida por COVID-19 contribuye a la reactivación del VZV. La mayoría de los pacientes se recuperaron del sarpullido por HZ después de la terapia antiviral, aunque se observaron complicaciones graves y hospitalización prolongada en casos que involucraban coinfección y enfermedad sistémica. Pasar por alto esta posible asociación puede resultar en una infección por COVID-19 no diagnosticada en aquellos que presentan sarpullido por herpes zóster y un mayor riesgo de desarrollar COVID prolongado. Los estudios revisados indican que COVID-19 puede estar asociado con la reactivación del HZ en la población adulta general, aunque la causalidad sigue sin probarse. Este análisis detallado de datos y revisión sistemática demuestra que la evidencia es escasa en este dominio.lo cual justifica la realización de estudios epidemiológicos e inmunológicos más amplios, así como de metaanálisis adicionales para determinar la importancia pronóstica del sarpullido por herpes zóster en la infección por COVID-19, en particular en el caso de la COVID persistente.
Introducción y antecedentes
Los coronavirus son virus de ARN monocatenario pertenecientes a la familia Coronaviridae. Han surgido tres coronavirus altamente patógenos que afectan a los humanos, lo que ha generado importantes preocupaciones de salud a nivel mundial. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-1), identificado por primera vez en China en 2002, causó un brote de enfermedad respiratoria grave con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 10 % [1] . El coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), notificado por primera vez en Arabia Saudita en 2012, se asoció con brotes de enfermedad respiratoria grave y una tasa de mortalidad más alta de aproximadamente el 34 % [2] . A finales de 2019, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) surgió en Wuhan, China, causando la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que se propagó rápidamente por todo el mundo [3] .
Aunque la mayoría de las personas se recuperan de la infección, se han reportado casos de personas con síntomas persistentes o recurrentes que duran semanas o meses después de la enfermedad inicial, una condición comúnmente conocida como COVID prolongado o síndrome post-COVID-19. El COVID prolongado puede incluir fatiga, disnea, deterioro cognitivo, síntomas neurológicos, manifestaciones cardiovasculares y una variedad de otras complicaciones [4] . La morbilidad de la enfermedad COVID-19 se ha pasado por alto, y los pacientes diagnosticados con síndrome de COVID prolongado experimentan manifestaciones multisistémicas durante más de siete meses, lo que causa un impacto significativo en su calidad de vida [5] .
La COVID-19 evolucionó rápidamente a una pandemia mundial tras la aparición del SARS-CoV-2 a finales de 2019. Aunque se considera principalmente una enfermedad respiratoria, la COVID-19 se ha asociado con numerosas manifestaciones extrapulmonares, incluidas complicaciones neurológicas, cardiovasculares, gastrointestinales y dermatológicas [6] .
Las manifestaciones cutáneas en la COVID-19 fueron investigadas en un estudio nacional realizado en España, que informó erupciones maculopapulares (47%), lesiones acrales similares a sabañones (19%), lesiones urticariales (19%), erupciones vesiculares (9%) y lesiones livedoide o necróticas (6%) [7] . Entre estos hallazgos dermatológicos, el herpes zóster (HZ) ha atraído cada vez más atención debido a informes que sugieren una posible asociación con la infección por SARS-CoV-2 [8] .
El virus varicela-zóster (VVZ) causa varicela en niños y herpes zóster en adultos. Los términos herpes zóster y herpes zóster son intercambiables. El herpes zóster se produce por la reactivación del VVZ latente en los ganglios de la raíz dorsal sensorial. La reactivación se asocia comúnmente con la edad avanzada, la inmunosupresión, la malignidad, el estrés y la inmunidad celular deteriorada [9] . Se ha demostrado que la infección por SARS-CoV-2 produce una desregulación inmunitaria caracterizada por linfopenia, agotamiento de las células T, desequilibrio de citoquinas y respuestas de interferón deterioradas [10,11] . Estos cambios inmunológicos pueden predisponer a los individuos infectados a la reactivación de virus del herpes latentes, incluido el VVZ [12] .
Durante la pandemia de COVID-19, se han reportado aumentos en las tasas de diagnóstico de HZ, así como casos en los que el herpes zóster precedió, coincidió o siguió a la infección por COVID-19. Algunos autores han propuesto que el HZ puede servir como un indicador clínico temprano de una infección subyacente por COVID-19, mientras que otros sugieren que la disfunción inmunitaria relacionada con la COVID-19 puede contribuir directamente a la reactivación del VZV [8,13] . También se han realizado estudios que reportan una mayor incidencia de HZ en pacientes con infección confirmada por COVID-19 en comparación con controles no infectados [14] .
A pesar del creciente número de casos de herpes zóster (HZ) asociados a la COVID-19, ninguna revisión sistemática exhaustiva ni metaanálisis ha establecido aún una relación causal definitiva. Por lo tanto, esta revisión sistemática tuvo como objetivo evaluar la evidencia actual sobre la asociación entre la COVID-19 y el HZ, incluyendo el momento de aparición de la erupción, los resultados clínicos, las implicaciones pronósticas y el posible papel de la linfopenia en la reactivación del virus de la varicela-zóster (VVZ).
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Métodos
Marco de diseño e informe de estudios
Se realizó una revisión sistemática de la literatura de acuerdo con las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [15] . El proceso de revisión se adhirió a los estándares metodológicos establecidos para estudios de precisión diagnóstica. El objetivo fue evaluar la relación temporal entre la infección por COVID-19 y la erupción del herpes zóster, incluyendo el momento de aparición, los resultados clínicos, las implicaciones pronósticas, la recuperación y la asociación con la linfopenia.
Criterios de elegibilidad
Se consideraron elegibles los estudios publicados en los últimos cinco años que fueran relevantes para la pregunta de investigación. Los diseños de estudio elegibles incluyeron informes de casos, series de casos, estudios de cohortes, revisiones sistemáticas y otros estudios de investigación originales. Los estudios debían involucrar pacientes adultos con infección confirmada por COVID-19 y HZ o reactivación del VZV concurrentes. Se evaluó la relevancia de los artículos para la pregunta de investigación y se incluyeron los estudios que proporcionaban información clínica sobre la asociación entre COVID-19 y HZ.
Se excluyeron los estudios que involucraban datos relacionados con vacunas, poblaciones pediátricas o que no proporcionaban datos clínicos suficientes para los objetivos del estudio. Se excluyeron las publicaciones en idiomas distintos del inglés debido a las limitaciones en la extracción e interpretación de datos. Asimismo, se excluyeron de la revisión los estudios que no investigaban la reactivación del herpes zóster o del virus de la varicela-zóster en el contexto de la infección por COVID-19.
Fuentes de información y selección de estudios
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, MEDLINE y Cochrane para identificar estudios publicados en los últimos cinco años. Los términos de búsqueda incluyeron “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “herpes zóster” y “erupción por herpes zóster”. Inicialmente se identificaron 57 estudios (N=57) mediante la búsqueda en las bases de datos, de los cuales 35 (N=35) se consideraron relevantes para la pregunta de investigación tras el cribado. Veinticinco estudios (N=25) se excluyeron debido a datos no relacionados, datos de cohortes pediátricas o datos relacionados con la vacunación. Tras la exclusión, se incluyeron 10 estudios (N=10) en la revisión para el análisis cualitativo. La Figura 1 muestra el diagrama de flujo PRISMA de la selección de estudios.
Diagrama de flujo PRISMA para la selección de estudios
Figura 1: Diagrama de flujo PRISMA de la selección de estudios
PRISMA: Elementos preferidos para la presentación de informes de revisiones sistemáticas y metaanálisis
Extracción de datos
Se extrajeron datos de todos los estudios incluidos. La información recopilada incluyó características del estudio, como el diseño del estudio, el año de publicación y los datos demográficos de los pacientes. Las variables clínicas extraídas incluyeron el momento de aparición del herpes zóster en relación con la infección por COVID-19, la distribución y gravedad de la erupción, la presencia de linfopenia, la gravedad de la enfermedad por COVID-19, los tratamientos antivirales administrados y los resultados clínicos informados. Las medidas de resultado incluyeron la recuperación, la mortalidad, la morbilidad y cualquier implicación pronóstica informada del herpes zóster en pacientes con COVID-19.
Posteriormente, los datos extraídos se sintetizaron para evaluar la posible asociación entre la infección por SARS-CoV-2 y la reactivación del VZV, así como el papel del HZ como posible indicador clínico de la gravedad de la enfermedad.
Evaluación de la calidad y riesgo de sesgo
La calidad de los estudios incluidos fue evaluada de forma independiente por dos investigadores (IK y NK) según el diseño del estudio. Cualquier desacuerdo con respecto al riesgo de sesgo fue resuelto por un tercer autor (LK). Los estudios de cohortes retrospectivos se evaluaron utilizando la herramienta ROBINS-I [16] . Las revisiones sistemáticas se evaluaron utilizando la lista de verificación AMSTAR 2 [17] . Los informes de casos se evaluaron utilizando la Lista de verificación de evaluación crítica para informes de casos del Instituto Joanna Briggs (JBI) [18] .
Síntesis y análisis de datos
Las variables continuas se mostraron como medias y medianas (con rangos intercuartil), mientras que las variables categóricas se presentaron como recuentos (con porcentajes).
Consideraciones éticas
Dado que este estudio no incluyó investigaciones nuevas con participantes humanos, no se requirió la aprobación del comité de ética. Los datos y las conclusiones de esta revisión sistemática se basaron en estudios y casos clínicos realizados previamente.
Proceso de selección de estudios
La revisión final incluyó 10 estudios, que comprendían tres informes y series de casos, tres estudios de cohortes retrospectivos y cuatro revisiones sistemáticas, una de las cuales también describía un informe de caso. En conjunto, los estudios evaluaron a 9.469.648 pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 y herpes zóster concurrente, o bien poblaciones con mayor riesgo de desarrollar herpes zóster tras la infección por COVID-19. Los estudios incluidos mostraron una considerable heterogeneidad en el diseño, la población de pacientes y los resultados informados.
Características de los estudios incluidos
La Tabla 1 resume las características de los estudios incluidos en esta revisión. Tres informes de casos, así como una revisión sistemática que incluyó un informe de caso original, que describe cuatro casos individuales de HZ se incluyeron en el análisis de la revisión sistemática. Se extrajeron datos que incluían edad (años), s**o, comorbilidades, distribución de la erupción, inicio de la erupción en relación con la infección por COVID-19, duración de la erupción, tratamiento, evolución y recuento de linfocitos. Los pacientes tenían entre 25 y 62 años de edad, con dos pacientes varones y dos pacientes mujeres. Dos pacientes presentaron erupciones troncales localizadas, mientras que dos desarrollaron enfermedad diseminada. El momento de inicio varió, ocurriendo una semana y tres días antes del diagnóstico de COVID-19 en dos pacientes y cuatro días después del diagnóstico de COVID-19 en un paciente. La terapia antiviral fue el pilar del tratamiento, incluyendo aciclovir oral o intravenoso. Los resultados fueron generalmente favorables, con dos recuperaciones sin complicaciones. Sin embargo, un paciente desarrolló COVID-19 grave, infección diseminada por VZV y traqueobronquitis polimicrobiana que requirió ingreso en cuidados intensivos y hospitalización prolongada. Se informaron recuentos de linfocitos en dos casos, los cuales mostraron linfopenia, incluyendo un paciente con un recuento de linfocitos de 0,5 × 10⁹/L. En general, estos casos mostraron heterogeneidad en la distribución y el momento de aparición de la erupción, pero resaltaron la aparición de HZ tanto antes como después de la infección por COVID-19, con linfopenia presente donde se disponía de datos.
Autor Año Diseño del estudio Población Medidas de resultados Principales conclusiones
Algaadi [8] 2021 Revisión sistemática 29 pacientes con herpes zóster asociado a la infección por COVID-19 Momento de aparición del herpes zóster, distribución clínica, tratamiento, recuento de linfocitos y posible asociación con la COVID-19. El herpes zóster se presentó en asociación temporal con la COVID-19; la edad media de los pacientes fue de 56 años; se informó de linfopenia en el 86,6% de los pacientes.
Czech y Nishimura [19] 2022 Revisión sistemática del alcance 19 artículos; 25 pacientes con infección primaria por VZV o reactivación del VZV en el contexto de la COVID-19. Características clínicas, momento de aparición de la erupción por VZV, distribución, diseminación y recuento de linfocitos. Median time from respiratory symptom onset to VZV-related rash was 7 days; 48% had disseminated VZV infection; trunk involvement and trigeminal involvement were commonly reported.
Martinez-Reviejo et al. [20] 2022 Systematic review 55 included articles overall; 39 VZV events in patients with COVID-19 VZV reactivation or infection after COVID-19: latency, severity, complications, and clinical outcomes The median latency was approximately 7 days; uncomplicated dermatomal HZ was the most frequent presentation; severe cases included HZ ophthalmicus.
Thada et al. [21] 2022 Case report and systematic review 79 patients from the systematic review, plus one additional case report Timing of HZ relative to COVID-19, clinical features, treatment, morbidity, mortality, leukopenia, and lymphopenia The mean interval from COVID-19 symptom onset to HZ was approximately 15.5 days, with a median of 7 days; some patients developed HZ before COVID-19 symptoms; mortality was not reported among the included HZ/COVID-19 cases.
Desai et al. [14] 2024 Retrospective propensity-matched cohort study 7,912 adults with IBD and SARS-CoV-2 infection in the pre-vaccine era; matched comparison cohort after propensity matching Risk of HZ after SARS-CoV-2 infection among adults with IBD; risk of HZ-related complications IBD patients with SARS-CoV-2 infection had increased HZ risk compared with IBD controls in the pre-vaccine era (aOR 2.16, 95% CI 1.53-3.04). No significant increase was found for HZ complications (aOR 0.87, 95% CI 0.44-1.75).
Correcher-Martinez et al. [22] 2024 Population-based retrospective cohort study 4,085,590 adults in Spain, aged ≥18 years Incident HZ risk among adults with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection compared with SARS-CoV-2-free individuals Adults with SARS-CoV-2 infection had higher HZ risk than adults without SARS-CoV-2 (adjusted RR 1.19, 95% CI 1.09-1.29). Among adults aged ≥50 years, adjusted RR was 1.16 (95% CI 1.05-1.29).
Maldonado et al. [13] 2021 Case series Three herpesvirus cases: two VZV infections and one HSV-1 infection; SARS-CoV-2 infection was confirmed in one of the three cases Herpesvirus reactivation during the COVID-19 pandemic; clinical distribution and evolution Reported herpes virus lesions during the COVID-19 pandemic, including two VZV cases; the paper discusses pandemic-related immune and stress mechanisms, but confirmed SARS-CoV-2 infection was limited.
Bruno et al. [23] 2022 Case report One immunocompetent adult male with SARS-CoV-2 infection, primary VZV infection, and polymicrobial ventilator-associated tracheobronchitis Severe coinfection, systemic morbidity, intensive care course, and hospital outcome The patient developed severe multi-pathogen illness requiring intensive care and mechanical ventilation; total hospitalisation was 46 days before discharge to rehabilitation.
Tomoki Mizuno et al. [24] 2025 Self-controlled case series (retrospective claims database study) 399,381 patients with COVID-19; among these, 558 were diagnosed with shingles Relationship between shingles and COVID-19 The IRR was significantly elevated during the first and second (5.1, 95% CI 3.9-6.6), third and fourth (1.7, 95% CI 1.2-2.5), and fifth and sixth weeks (1.5, 95% CI 1.0-2.3) compared with a control period.
Kim [25] 2024 Nationwide population-based matched cohort study 4,976,589 COVID-19 patients Rate of herpes zoster in COVID-19 infection Chronic urticaria, vitiligo, alopecia areata, and herpes zoster manifested at higher rates within the COVID-19 cohort.
Table 1: Characteristics of the included studies.
HZ, herpes zoster; VZV, varicella-zoster virus; COVID-19, coronavirus disease 2019; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; IBD, inflammatory bowel disease; aOR, adjusted odds ratio; RR, relative risk; CI, confidence interval; IRR, incidence rate ratio.
Three retrospective cohort studies were analysed in this systematic review [14,22,25]. They provided invaluable data on the risk of HZ in adults with confirmed COVID-19 infection. One of the studies analysed 7,912 patients with inflammatory bowel disease and found that SARS-CoV-2 infection was associated with more than double the risk of HZ compared with matched controls without COVID-19 (aOR 2.16, 95% CI 1.53-3.04) [14]. There was no significant increase in HZ-related complications between the groups, whereas the larger cohort study included 4,085,590 adults and reported an overall HZ incidence of 5.76 cases per 1,000 person-years [22]. Individuals with confirmed COVID-19 had a 19% higher risk of developing HZ (adjusted RR 1.19, 95% CI 1.09-1.29), while adults aged ≥50 years had a 16% higher risk (adjusted RR 1.16, 95% CI 1.05-1.29) [22]. Furthermore, hospitalised COVID-19 patients demonstrated a greater risk of HZ than non-hospitalised patients [22]. This data demonstrated an increased risk of HZ following COVID-19 infection, thus supporting a potential association between COVID-19 and VZV reactivation.
Four systematic reviews comprising between 25 and 79 patients were included for review [8,19-21]. Across these studies, the age of patients ranged from 54 to 62 years, with a slight female predominance reported in four reviews [8,19-21]. Hypertension and diabetes mellitus were the most reported comorbidities. The clinical presentation of HZ varied. Although dermatomal eruptions were most common. Trigeminal involvement was reported in 41.3% of patients in the study by Algaadi [8]. Martinez-Reviejo et al. reported seven cases of HZ ophthalmicus and 17.1% ophthalmic involvement [20], while Czech and Nishimura also described frequent trigeminal involvement [19]. Disseminated disease was observed in up to 48% of patients [19]. The timing of HZ onset ranged from two days before to 70 days after COVID-19 symptoms, with an average onset of approximately 15-17 days after COVID-19 diagnosis [8,21]. Approximately 10-19% of patients developed HZ before or concurrently with COVID-19 symptoms [8,21]. Lymphopaenia was reported in 86.6% of patients by Algaadi [8] and in 31.6% by Thada et al. [21]. Most patients received antiviral therapy and experienced favourable outcomes. Thada et al. reported that 52.6% of patients required hospitalisation and 7.5% required mechanical ventilation [21]. No mortality directly attributable to HZ was reported across the included reviews. The systematic reviews demonstrated a temporal association between COVID-19 infection and HZ reactivation, with lymphopenia frequently observed among affected patients.
Quality Assessment
The quality assessment of the included studies is summarised in Table 2. Risk of bias was assessed according to the study design. Systematic reviews were assessed using AMSTAR-2, retrospective cohort studies were assessed using ROBINS-I, and case reports were assessed using the JBI critical appraisal checklist for case reports [16-18]. As this systematic review included evidence that consisted of heterogeneous study designs, a single appraisal tool was not applied to all studies.
Los dos estudios de cohortes retrospectivos se consideraron con un riesgo moderado de sesgo [14,22] , principalmente debido al diseño observacional, la posible confusión residual y la posible clasificación errónea del resultado en las bases de datos de atención médica. Las revisiones sistemáticas y la revisión exploratoria se consideraron con un riesgo moderado de sesgo porque la mayor parte de la evidencia provino de informes de casos o series de casos, con diferencias en la confirmación diagnóstica, el momento de aparición de la erupción, los informes de laboratorio y la notificación del resultado clínico. Los informes de casos se consideraron con un alto riesgo de sesgo porque involucraron un número pequeño de pacientes, carecían de datos comparativos y eran vulnerables a la confusión. En general, la evidencia disponible respalda una posible asociación temporal y epidemiológica entre la COVID-19 y la reactivación del HZ en lugar de una prueba de causalidad.
Estudiar Diseño del estudio Herramienta utilizada Dominios clave considerados Principales preocupaciones identificadas Riesgo general de sesgo Problema de aplicabilidad
Algaadi (2021) [8] Revisión sistemática AMSTAR-2 Estrategia de búsqueda; selección de estudios; extracción de datos; evaluación de los estudios incluidos; síntesis. No se identificó ningún protocolo registrado claro; la evidencia proviene principalmente de informes de casos; la evaluación formal de los estudios primarios fue limitada; la heterogeneidad impidió la síntesis cuantitativa. Preocupación moderada a alta Resulta útil para la detección de señales de sincronización y linfopenia, pero la inferencia causal sigue siendo limitada.
Czech y Nishimura (2022) [19] Revisión sistemática del alcance AMSTAR-2 Estrategia de búsqueda; criterios de inclusión; mapeo de la evidencia; transparencia de la síntesis El diseño de la revisión exploratoria mapea adecuadamente la evidencia, pero no proporciona estimaciones combinadas; la evidencia incluida consistió principalmente en informes de casos; la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios primarios fue limitada. Preocupación moderada Útil para la elaboración de mapas de patrones clínicos, pero no diseñado para establecer causalidad.
Martínez-Reviejo et al. (2022) [20] Revisión sistemática AMSTAR-2 Criterios de elegibilidad; relevancia de los subgrupos; síntesis; manejo de la heterogeneidad. La revisión incluye eventos relacionados con el virus de la varicela-zóster (VZV) tanto por vacunación como por infección; solo el subgrupo de infección por COVID-19 es relevante para este manuscrito; la evidencia primaria es heterogénea. Preocupación moderada Utilice únicamente datos de subgrupos relacionados con la infección; evite generalizar los datos de vacunación al herpes zóster relacionado con la infección.
Thada et al. (2022) [21] Revisión sistemática e informe de caso Consideraciones del informe de caso de AMSTAR-2 más JBI Búsqueda y selección; extracción de datos; elaboración de informes de casos; elaboración de informes de resultados. Diseño mixto que combina un informe de caso con una revisión sistemática; la evidencia es en gran medida descriptiva; la heterogeneidad y la inconsistencia en los informes de laboratorio limitan la interpretación conjunta. Preocupación moderada Útil para determinar el momento oportuno, la morbilidad y los resultados; las afirmaciones pronósticas deben interpretarse con cautela.
Desai et al. (2024) [14] Estudio de cohorte retrospectivo con emparejamiento por propensión ROBINS-I Factores de confusión; selección de participantes; clasificación de la exposición; determinación del resultado; datos faltantes; informes Propensity matching strengthens comparability, but residual confounding, database coding errors, and healthcare-testing bias remain possible. Moderate risk of bias Provides stronger epidemiological evidence of association, but observational design prevents causal confirmation.
Correcher-Martinez et al. (2024) [22] Population-based retrospective cohort study ROBINS-I Confounding; exposure classification; outcome measurement; missing data; reporting Large database and adjustment for comorbidities strengthen the study; residual confounding and misclassification of SARS-CoV-2 or HZ diagnoses remain possible. Moderate risk of bias Strongest population-level evidence, but still observational and not definitive for causality.
Maldonado et al. (2021) [13] Case series JBI critical appraisal checklist for case reports Patient description; diagnostic ascertainment; clinical course; outcomes; causality Small number of cases; not all herpes virus cases had confirmed SARS-CoV-2 infection; no comparator group; causality cannot be inferred. High risk of bias Use cautiously as descriptive evidence only.
Bruno et al. (2022) [23] Case report JBI critical appraisal checklist for case reports Patient history; diagnostic confirmation; intervention; clinical course; outcome Single severe case with multi-pathogen coinfection; primary VZV coinfection rather than typical HZ reactivation; no comparator group; multiple confounders for morbidity. High risk of bias Useful for showing severe coinfection morbidity, not for estimating HZ risk after COVID-19.
Mizuno et al. [24] Self-controlled case series (retrospective claims database study) ROBINS-I Confounding; participant selection; exposure classification; outcome measurement; missing data; outcome reporting Self-controlled design reduces time-invariant confounding; however, reliance on administrative claims data may result in exposure and outcome misclassification, limited adjustment for time-varying confounders, and potential diagnostic or healthcare-seeking bias following COVID-19. Low to moderate risk of bias Highly applicable for assessing the temporal association between COVID-19 infection and herpes zoster in routine clinical practice; findings should be interpreted cautiously because claims databases cannot establish biological causality or capture all clinical confounders.
Kim [25] Nationwide population-based matched cohort study ROBINS-I Confounding; participant selection; exposure classification; outcome measurement; missing data; follow-up completeness Large population-based cohort and matched comparison reduce selection bias; residual confounding, dependence on routinely collected diagnostic codes, surveillance bias after COVID-19 diagnosis, and lack of randomization remain important limitations. Moderate risk of bias Highly applicable for estimating the population-level incidence of herpes zoster after COVID-19 infection; results support epidemiological associations but should not be interpreted as evidence of causation.
Tabla 2: Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos.
HZ, herpes zóster; VZV, virus varicela-zóster; COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019; SARS-CoV-2, coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2; JBI, Instituto Joanna Briggs.
Discusión
Correlación entre la infección por COVID-19 y el herpes zóster
Esta revisión sistemática identificó evidencia creciente de reactivación de HZ en la infección por COVID-19, pero no se pudo establecer una asociación ya que no hay datos suficientes para inferir que la infección por SARS-CoV-2 resulta en reactivación de VZV. Aunque la evidencia disponible actualmente es predominantemente informes de casos, estudios de cohortes retrospectivos y revisiones sistemáticas, múltiples publicaciones han demostrado consistentemente una relación temporal entre la infección por SARS-CoV-2 y el desarrollo de una erupción de herpes zóster. Esto incluye dos grandes estudios de cohortes retrospectivos, realizados por Desai et al. y Correcher-Martínez et al., que han mostrado un riesgo significativamente mayor de HZ entre pacientes con COVID-19 en comparación con controles no infectados, proporcionando evidencia epidemiológica para una posible asociación [14,22] .
Esta asociación puede ser respaldada aún más por la inmunopatogénesis tanto de la COVID-19 como de la reactivación del VZV. Después de la infección primaria, el VZV permanece latente dentro de la raíz dorsal sensorial y los ganglios de los nervios craneales. Esta inmunopatogénesis también fue descrita por Cohen en 2013 [9] . El mantenimiento de la latencia depende de respuestas inmunitarias intactas, particularmente CD4+ y CD8+, linfocitos B, células asesinas naturales (NK) y recuento total de linfocitos. Esto significa que la reactivación ocurre cuando la inmunidad celular disminuye. Huang et al. discutieron el mismo mecanismo en un metaanálisis [10] . Esta reactivación resulta en la replicación viral y la migración del virus a lo largo de los nervios sensoriales hacia la piel, produciendo la erupción dermatomal característica. Se ha demostrado que la infección por SARS-CoV-2 induce una profunda desregulación inmunitaria en las células NK y las células T CD8, como discutieron Zheng et al. en 2020 [11] . La reducción de la respuesta inmunológica puede disminuir la capacidad del huésped para controlar los virus del herpes latentes y brindar una oportunidad para la reactivación del VZV durante o después de la infección por COVID-19.
Un estudio de cohorte retrospectivo más amplio fue realizado en 2024 por Correcher-Martínez et al. para evaluar el riesgo de HZ en adultos con infección por COVID-19. El estudio incluyó a 4.085.590 individuos en España y reportó un riesgo 19% mayor de HZ entre individuos con infección confirmada por SARS-CoV-2 en comparación con controles no infectados [22] . Además, el estudio de Algaadi, que se realizó en Brasil, también discutió el aumento de la incidencia de HZ con infección por COVID-19, con un aumento general del 35,4% [8] . Desai et al. demostraron que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal e infección por SARS-CoV-2 tenían más del doble de riesgo de desarrollar HZ en comparación con controles emparejados (odds ratio ajustado 2,16, intervalo de confianza del 95% 1,53-3,04), con el mayor riesgo ocurriendo dentro de los primeros 90 días después de la infección [14] . En conjunto, estos hallazgos respaldan una asociación entre la infección por COVID-19 y la reactivación del VZV.
Momento de aparición del sarpullido por herpes zóster en relación con la infección por COVID-19
Además, una observación importante fue la variabilidad en el momento de aparición del HZ en relación con los síntomas de la COVID-19. En algunos pacientes, el herpes zóster se desarrolló después del inicio de los síntomas respiratorios, mientras que en otros, el HZ precedió o se produjo simultáneamente con las manifestaciones de la COVID-19. Algaadi informó que el HZ se desarrolló desde dos días antes del inicio de los síntomas de la COVID-19 hasta 70 días después de la infección, con un inicio promedio de 17 días después del diagnóstico de la COVID-19 [8] . De manera similar, Thada et al. informaron un intervalo medio de 15,49 días (mediana: 7 días, n = 43) entre el inicio de los síntomas de la COVID-19 y el desarrollo de la erupción del HZ, aunque el 19% de los pacientes desarrollaron HZ antes del inicio de los síntomas respiratorios [21] . Czech et al. informaron además un período de latencia medio de siete días entre el inicio de los síntomas respiratorios y el desarrollo de la erupción relacionada con el VZV [19] . Estos hallazgos sugieren que el HZ puede ocurrir durante todo el curso de la infección por SARS-CoV-2 y puede preceder a las manifestaciones respiratorias clásicas en algunos casos.
Maldonado et al. describieron a una mujer de 25 años que inicialmente presentó una erupción vesicular en la zona lumbar derecha, la cual posteriormente se extendió a brazos y piernas. Inicialmente fue tratada por infección por VZV. Sin embargo, su estado continuó deteriorándose y comenzó a presentar síntomas respiratorios en los siete días siguientes, dando positivo para la infección por COVID-19 [13] . Estas observaciones sugieren que el HZ puede servir ocasionalmente como un indicador temprano de infección subyacente por SARS-CoV-2, particularmente en pacientes asintomáticos o con síntomas mínimos. Por lo tanto, los médicos deben mantener un alto índice de sospecha de COVID-19 en pacientes que presentan herpes zóster agudo durante períodos de mayor transmisión viral, ya que el HZ puede servir ocasionalmente como un indicador clínico temprano de infección por COVID-19.
Presentación clínica y características de la erupción cutánea
Los estudios también informaron que los casos de HZ involucraron erupciones vesiculares dermatómicas localizadas. En la revisión sistemática realizada por Correcher-Martínez et al., el HZ dermatómico no complicado representó el 68,3% de los casos informados [22] . Czech et al. informaron que las regiones torácica y troncal fueron los sitios anatómicos afectados con mayor frecuencia, con afectación troncal en el 60% de los pacientes. Aunque la mayoría de los pacientes desarrollaron enfermedad dermatómica localizada, también se observaron presentaciones atípicas y diseminadas. Czech et al. informaron infección diseminada por VZV en el 48% de los pacientes incluidos. Además, se informaron lesiones necróticas en el 16% de los casos [19] .
Los estudios revisados también demostraron patrones notables en la distribución de la erupción. Algaadi informó afectación del nervio trigémino en el 41,3% de los pacientes, con un 24,1% de los casos de HZ oftálmico [8] . Czech et al. informaron hallazgos similares, quienes observaron afectación trigeminal en aproximadamente el 40% de los casos [19] . Otro estudio de Martínez-Reviejo et al. informó un 17,1% de casos de HZ oftálmico sin vacunación [20] . Estas observaciones son clínicamente significativas porque la afectación oftálmica puede provocar complicaciones oculares graves, como queratitis, uveítis y discapacidad visual si se retrasa el tratamiento. Por lo tanto, el diagnóstico precoz y el inicio de la terapia antiviral son esenciales en estos pacientes.
Relación entre la COVID-19 y la linfopenia
Uno de los hallazgos más significativos en los estudios incluidos fue la presencia frecuente de linfopenia en pacientes con HZ asociado a COVID-19. Algaadi informó linfopenia en 13 de 15 pacientes (86,6 %) para quienes se disponía de recuentos de linfocitos [8] . Asimismo, Czech et al. informaron un recuento medio de linfocitos de 0,67 × 10³/μL entre pacientes con infección por VZV asociada a COVID-19 [19] . Estos hallazgos son clínicamente relevantes porque la inmunidad mediada por células, en particular la actividad de los linfocitos T CD4+ y CD8+, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la latencia del VZV, como se mencionó anteriormente en la inmunopatogénesis.
Pronóstico, recuperación, morbilidad y mortalidad
El significado pronóstico del herpes zóster (HZ) en la COVID-19 sigue siendo incierto. Algunos autores sugieren que el herpes zóster podría reflejar una disfunción inmunitaria subyacente y potencialmente correlacionarse con una enfermedad por COVID-19 más grave. Sin embargo, la evidencia actual es insuficiente para establecer el HZ como un marcador pronóstico definitivo de morbilidad o mortalidad. Se necesitan más revisiones sistemáticas, metaanálisis y estudios prospectivos más amplios para evaluar si la aparición de herpes zóster se correlaciona con la gravedad de la enfermedad o los resultados a largo plazo en pacientes con COVID-19.
La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios revisados se recuperaron tras el tratamiento antiviral estándar con aciclovir, valaciclovir o famciclovir [8,21] . El aciclovir intravenoso generalmente se reservaba para la enfermedad grave o diseminada. Aunque los resultados generales fueron favorables, se observó una morbilidad significativa en pacientes con afectación sistémica grave. Bruno et al. describieron un paciente con infección concurrente por SARS-CoV-2, infección primaria por VZV y traqueobronquitis asociada a ventilación mecánica polimicrobiana que requirió ingreso en cuidados intensivos, ventilación mecánica y una estancia hospitalaria prolongada de 46 días antes de su traslado a rehabilitación [23] . Aunque la mortalidad directamente atribuible al HZ no se informó de forma consistente, estos hallazgos sugieren que las infecciones virales coexistentes pueden contribuir a peores resultados clínicos y hospitalizaciones prolongadas. La mortalidad específicamente atribuible al HZ en pacientes con COVID-19 no se informó de forma consistente en todos los estudios.
Fortalezas y limitaciones
El número de estudios disponibles evaluados en esta revisión sigue siendo limitado, y la mayor parte de la evidencia proviene de informes de casos y estudios observacionales retrospectivos. Esto limita la capacidad de establecer causalidad. Además, la heterogeneidad en el diseño de los estudios, las poblaciones de pacientes y la presentación de resultados impidieron un metaanálisis formal. Varios factores de confusión, como la edad avanzada, el estrés, la terapia inmunosupresora y las comorbilidades, pueden contribuir de forma independiente a la reactivación del VZV. Asimismo, hubo inconsistencias en la presentación de los hallazgos de laboratorio y los datos de seguimiento a largo plazo, lo que limitó la evaluación del pronóstico y el riesgo de recurrencia.
A pesar de estas limitaciones, la evidencia disponible sugiere una probable asociación entre la infección por COVID-19 y la reactivación del herpes zóster. La desregulación inmunitaria asociada al SARS-CoV-2, en particular la linfopenia y la alteración de la inmunidad celular, parece desempeñar un papel fundamental en este proceso. Este análisis detallado de datos y revisión sistemática demuestra que la evidencia es escasa en este ámbito, lo que justifica la realización de estudios epidemiológicos e inmunológicos más amplios, así como metaanálisis adicionales para determinar la importancia pronóstica del herpes zóster en la infección por COVID-19.
Conclusiones
La evidencia actual sugiere una posible asociación entre la infección por COVID-19 y la reactivación del herpes zóster (HZ). La desregulación inmunitaria relacionada con el SARS-CoV-2, en particular la linfopenia y la inmunidad celular deficiente, puede facilitar la reactivación del virus de la varicela-zóster (VVZ). Además, el HZ puede, en ocasiones, preceder o coincidir con los síntomas clásicos de la COVID-19 y, por lo tanto, podría representar un indicador temprano de infección en algunos pacientes. La mayoría de los pacientes se recuperan tras la terapia antiviral; sin embargo, puede producirse una morbilidad grave en casos de enfermedad diseminada o coinfección sistémica. Ignorar esta posible asociación puede resultar en una infección por COVID-19 no diagnosticada en quienes presentan erupción por herpes zóster y un mayor riesgo de desarrollar COVID persistente, con consecuencias posteriores.
Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‑CoV‑2), has been associated with a wide range of dermatological manifestations. Herpes zoster (HZ), also known as shingles, has been increasingly reported in adults with COVID‑19 infection. Sev...
