王介立醫師

王介立醫師 喜歡跑步及讀書的腎臟科醫師,靠跑步從 90 減至 65 公斤。

特別關注飲食及運動之醫學新知。

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專職於血液透析室,每天除了看病外,剩下的時間就是用來吸收新知,這裡就記錄著我的求知歷程。

16/08/2026

這兩天 reddit 的 AI 圈最新話題,應該就是 Qwen3.8-27b 這個最新推出的本地端 LLM。

所謂的本地端 LLM ,用最淺顯的話來講,就是 LLM 整個運算都在你家的電腦上,就算是斷網也可以持續聊天解任務。許多人都在傳這句話:「Claude Opus 4.6 (max) 已經可以搬到你的個人電腦了!」

這句話的意思是,Qwen3.8-27b 具有與 Claude Opus 4.6 (max) 的同級能力。

看著網友分享的各種技術文,許多細節我也不太懂。於是,我就跟 Fable 提了,同時請它調查一下,我們自己能不能跑,Qwen 夠不夠格當你的頭號小弟?

Fable 看了一下,很爽快地跟我說沒問題,而且也很看好這位小弟。

第一次測試回應速度,Fable 說比預期慢。從過往的經驗,我感受到大型語言模型最不熟悉地就是「如何去操控自己的同胞」,因此,我立即叫它派出 Grok/Gemini 去查論壇心得。

果然,查完一輪後,軟體及設置改了一下,回應速度就上來了,逼進預期區間的下限值。

接下來,我就說 Fable 幫我做測試,將目前手上常見的任務,一一拆解後丟給它執行,並且紀下執行成果。Fable 還記得它的使命,下一刻立刻就把這個任務發包給 Codex Sol。於是,我就看著 Codex 開始很有耐心且嚴格地測試新小弟(很符合 Codex 的風格)。

一開始測 coding 能力,我在旁邊偷看,結果前 2 輪都失敗,而且失敗的原因是 Qwen 的回應被「思考推理」塞滿了。正當 Codex 準備繼續照著計畫往下測時,我切回 Fable 視窗,才發現 Fable 也和我一樣在盯著 Codex 的測試,而且 Fable 已經先把結論寫下來:

「證明了 thinking 模型不適合當 coding 工人」

這時我又忍不住了。我跟 Fable 說,要不要叫你的小弟再出去查一輪?我在社群上有看到分享 coding 成功的文章。

結果查完後,Fable 跟我說,我們踩到了社群上的坑:思考軌先吃光配額。接著 Fable 將社群解法丟給 Codex,果然,下一輪就成功地得到了產出內容。

只是,這個內容被 Codex Sol 評為不通過,又是另一個故事了。

目前還繼續在做各種測試,我只是在想,用 Fable 及 Sol 來考核它,會不會太嚴格了點?

16/08/2026

Fable 5 很貴,所以,除了拿來解難題外,另一個我覺得也算是省錢的用法,就是給它一堆「小弟」。

現在 Claude Fable 知道「它很貴」,也知道我講「小弟」,就是指 Codex Sol 以外的模型。

「我知道我很貴,所以我會把事都丟給小弟做,最後叫 Codex 驗收」

透過 herdr 這個終端機軟體,Fable 就可以自由調度所有的 LLM,包括隨時查看額度並且切換方案。

比如,以下就是 Fable 5 的某個時間的狀態回報:

現在 9 條 lane 在飛:oc1+oc2(教科書)、agy(DynaMed)、cx(前端清理)、or2(你的試算表 merge)、or1(body_struct 尾)、ds+ds2(TFDA)、grok 待命。板上 #759 追蹤全案。

(Grok 待命是因為 Fable 知道它的額度快用光了)

把細節都丟給 LLM 執行,人類跑去打電動,風險就是做久了很容易漂移或出包。但這種情形,在 Fable 5 身上並不常見。總之,它貴還是有點道理的。

今年以來,除了看醫學文獻,也很常在看健保署的各種計畫公文。看著看著,就對這些計畫書的存放與版本管理方式越來越不滿意,於是喜歡結構化整理的老毛病又犯了。這份資料的整理,是無法靠機械程式碼自動完成的。理由很簡單:原始資料一點都不結構化。像極了政...
15/08/2026

今年以來,除了看醫學文獻,也很常在看健保署的各種計畫公文。

看著看著,就對這些計畫書的存放與版本管理方式越來越不滿意,於是喜歡結構化整理的老毛病又犯了。

這份資料的整理,是無法靠機械程式碼自動完成的。理由很簡單:原始資料一點都不結構化。像極了政府,也像極了愛情。

面對「應該很有結構、實際上卻幾乎沒有結構」的東西,正是 LLM 上場的時候。雖然一開始需要較高階的 agent 幫忙把資料模型建好,但只要模型確立,後續的資料維護與更新,就可以交給較低階的 agent 輕鬆完成。

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沒什麼困難流程,幾乎都是靠 agent 的不講武德之力,過程就不分享了,這些公文計畫也都是公開資料。

網頁丟付費區,你的 agent 過來看一眼就會知道要怎麼仿造了。

平衡報導一下,健保藥品是有可能會提高給付價格的。不過先前我自己做過小統計,降價還是大過抬價。
15/08/2026

平衡報導一下,健保藥品是有可能會提高給付價格的。

不過先前我自己做過小統計,降價還是大過抬價。

15/08/2026

這兩天使用 AI 最值得稱興的,是 Gemini 終於可以用了!Gemini 3.7 Flash,已經有能力當 Claude/Codex 的小弟,專職打雜了!

剛剛滑 Threads 已經看到三篇了。截圖留友看,以防你沒看過智商稅。
14/08/2026

剛剛滑 Threads 已經看到三篇了。

截圖留友看,以防你沒看過智商稅。

14/08/2026

只要一天沒上網就看不懂大家在講什麼。不過看起來現在的熱門話題,就是我不能讓老婆的腎臟沒有被顧好。
#今日廢文

本週《Nature》的封面主角,是裸鼴鼠(naked mole-rat)。這種動物很特別,因為牠是哺乳類中極少數具有「真社會性」(eusociality)的物種。所謂真社會性,最容易理解的方式,就是想像螞蟻或蜜蜂:一個群體裡,不是每個成員都...
13/08/2026

本週《Nature》的封面主角,是裸鼴鼠(naked mole-rat)。

這種動物很特別,因為牠是哺乳類中極少數具有「真社會性」(eusociality)的物種。所謂真社會性,最容易理解的方式,就是想像螞蟻或蜜蜂:一個群體裡,不是每個成員都自己生小孩,而是由極少數個體負責絕大部分繁殖,其他成員則擔任士兵、工兵或照顧幼兒等角色。裸鼴鼠也是如此,一個群體裡通常只有一隻女王,而整窩的下一代幾乎都由她生。

於是有趣的問題來了:女王究竟怎麼讓其他母鼠「不要生」?

研究給出了答案:女王身上會產生一種叫 IPM 的氣味訊號;其他母鼠接觸到這個訊號後,繁殖會受到抑制,無法正常排卵。最白話地講,就是女王用「氣味」把其他母鼠的排卵關掉。

(這個訊號飄不遠,所以女王要到處巡查,將氣味留遍全國各地)

這個氣味分子叫做 isopropyl myristate(肉豆蔻酸異丙酯,IPM)。研究人員發現,IPM 幾乎只出現在正在繁殖的雌性身上。繁殖公鼠、沒有繁殖的公鼠,以及沒有繁殖的母鼠,身上的 IPM 都接近測不到。新生兒身上雖然也有少量 IPM,但作者認為,那比較可能是因為牠們跟女王接觸後沾上的,而不是自己製造。

至於 IPM 從哪裡來?研究發現,它主要出現在陰道、肛門與唾液相關樣本中;乳汁和尿液裡則幾乎沒有。而且 IPM 的量還會跟女王的繁殖週期一起變化:排卵期最高,懷孕和哺乳期則下降。

看到這裡,很容易產生一個猜想:會不會女王天生就是比較特別,只有她有能力製造 IPM?

答案似乎不是。

研究人員把原本沒有繁殖的母鼠,從群體中單獨隔離至少 90 天。當牠離開女王、不再受到群體中的繁殖壓制後,泌乳素下降,繁殖軸開始恢復;更有意思的是,牠自己身上也開始出現 IPM。

所以,IPM 並不是什麼「女王專屬基因」的產物。原本不繁殖的母鼠,其實也有能力進入會產生 IPM 的狀態。真正的關鍵,是牠有沒有進入繁殖狀態。

這樣一來,整個裸鼴鼠社會就形成了一個很漂亮的閉環:女王排卵時 IPM 增加;其他母鼠接觸到 IPM 後,泌乳素上升、黃體素反應受到壓制,排卵與繁殖也跟著受到抑制;而處在不繁殖狀態的母鼠,身上幾乎沒有 IPM。最後,整個群體裡最主要的 IPM 來源,就只剩下正在繁殖的女王。

所以表面上看起來,好像是「只有女王才有這種氣味」,但真正的因果方向比較接近:女王的氣味讓其他母鼠不能進入繁殖狀態,因此其他母鼠也不會變成新的氣味來源。這不是一張只有女王拿得到的「通行證」,而是一個會自己維持的回饋系統。

那如果把女王拿走呢?

正常情況下,女王死亡或被移走之後,原本被壓抑的母鼠會陸續恢復繁殖狀態。這時通常不會只有一隻醒來,而是好幾隻高階母鼠同時開始競爭、打架,最後其中一隻勝出,成為新的女王。

研究人員因此做了一個實驗:

他們把女王移走,但每天持續在裸鼴鼠的窩裡補充 IPM。結果長達三個月,都沒有出現原本應該發生的女王爭奪,也沒有新的女王產生。直到研究人員停止補充 IPM,高階母鼠才很快開始打架;最後有一隻勝出、進入繁殖狀態,而她也開始自己產生 IPM。

這個實驗的重點,就不只是「女王身上剛好有一種特殊氣味」而已。即使女王本人已經不在,只要 IPM 還在,其他母鼠的繁殖與女王爭奪仍然可以被壓住。這也讓 IPM 從一個單純與女王相關的化學物質,變成整個繁殖控制機制裡非常關鍵的一環。

不過,這裡還留下一個很有趣的問題:如果 IPM 可以把其他母鼠的繁殖關掉,那女王自己不是一天到晚也聞得到自己的 IPM 嗎?她為什麼沒有把自己一起關掉?

這篇論文目前沒有答案。作者只提出一個可能的假說:當一隻母鼠真正成為繁殖者之後,大腦的相關訊號系統可能發生改變,例如泌乳素受體的反應可能不同,因此不再受到相同程度的自我抑制。但這仍然只是推測。

而且還有幾個重要問題沒有解決:IPM 到底是哪一種細胞做出來的?完整的生合成路徑是什麼?為什麼繁殖軸一活化,尤其到了排卵期,IPM 就會增加?這篇研究都還沒有回答。

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封面大字:Her Royal Highness 女王陛下

本週 Nature 的一篇觀點文。作者從過去的共識取出四種參數,並且用「每一項皆不能為 0」做為 AI 代理的最基礎定義。AlphaGo 應該大家都聽過了。Waymo 則是無人計程車。
13/08/2026

本週 Nature 的一篇觀點文。

作者從過去的共識取出四種參數,並且用「每一項皆不能為 0」做為 AI 代理的最基礎定義。

AlphaGo 應該大家都聽過了。Waymo 則是無人計程車。

今天 NEJM 刊出一篇第 1b 期臨床試驗:靜脈打一針,PCSK9 與 LDL 膽固醇明顯下降;部分受試者目前已追蹤超過 1 年,最長到 18 個月,效果看起來仍持續。這一針叫做 VERVE-102。這是 VERVE-102 第一次用在人...
13/08/2026

今天 NEJM 刊出一篇第 1b 期臨床試驗:靜脈打一針,PCSK9 與 LDL 膽固醇明顯下降;部分受試者目前已追蹤超過 1 年,最長到 18 個月,效果看起來仍持續。

這一針叫做 VERVE-102。

這是 VERVE-102 第一次用在人體。比較特別的是,它並沒有先走一個典型「健康志願者 phase 1a」的路線,而是直接在病人身上進行 first-in-human 的 phase 1b 研究。原因其實不難理解:這款藥不是普通的降血脂藥,而是一個 #體內基因編輯療法。

它的目標,是在肝細胞裡永久改變 DNA。既然理論上可能留下永久性的基因體改變,就很難合理地讓沒有治療需求的健康受試者先來承擔這種風險,因此研究直接選擇真正有治療需求、但病況相對穩定的高風險族群。

這個試驗共治療 35 人,主要是異合子家族性高膽固醇血症,以及有早發性冠狀動脈疾病的人。它要修改的基因叫做 。PCSK9 是心血管醫學裡一個非常漂亮的「人類遺傳學先幫忙做過實驗」的例子。很早以前就發現,有些人天生帶有 PCSK9 的 loss-of-function 變異,也就是這個基因的功能比較差。他們一輩子的 LDL 膽固醇都比較低,動脈粥狀硬化性心血管疾病的風險也比較低。

VERVE-102 的思路並不是把某一個天然突變原封不動複製進去,而是:既然大自然已經告訴我們,把 PCSK9 關掉是一件可能有利的事,那就人工設計一個突變,把肝臟裡的 PCSK9 關掉。

這聽起來很像在做變種人。

它的分子設計其實精巧。真正負責修改 DNA 的工具叫做 adenine base editor, #腺嘌呤鹼基編輯器,簡稱 。

它的工作不是把 DNA 整段剪斷,而是針對特定位置的腺嘌呤 A 做化學修改:先把 A 去胺化成 inosine,之後利用細胞自己的 DNA 修復機制,最後把原本的 A·T 鹼基對改成 G·C。

問題來了。人的 DNA 裡有不知道多少個 A,編輯器怎麼知道要改哪一個?答案就是另一段 RNA:guide RNA,gRNA,導引 RNA。可以把它想成 GPS。

VERVE-102 打進去的不是現成的蛋白質編輯器,而是兩種 RNA:

第一種是 mRNA,也就是製造 ABE 蛋白質的說明書。
第二種是 gRNA,負責告訴編輯器:「PCSK9 在這裡,你要改的是這一區。」

RNA 本身很脆弱,所以這兩種 RNA 被一起包進一顆 脂質奈米粒子(LNP)裡。而這顆 LNP 又加入了 GalNAc,讓它特別容易被肝細胞表面的受體攝取;另外也可以透過 ApoE 與 LDL receptor 的路徑進入肝細胞。所以更精確地說,不是「藥只會跑去肝臟」,而是它的設計讓 #肝臟成為主要的編輯標的。

LNP 被肝細胞吃進去後,mRNA 和 gRNA 逃到細胞質。mRNA 被核糖體翻譯成 ABE 蛋白。ABE 裡面有一個改造過的 Cas9 結構,它天生就能辨認 gRNA 的特定結構,所以兩者靠分子親和力組合在一起,形成一個 ribonucleoprotein complex,RNP,核糖核蛋白複合體。

簡單講就是:蛋白質編輯器 + RNA 導航系統。超級悟天克斯合體。

接著這個 ABE–gRNA 複合體進入細胞核。gRNA 把它帶到 PCSK9 的目標 DNA 附近,Cas9 先辨認 DNA 上的 PAM,讓附近的雙股 DNA 局部解開;gRNA 隨即和其中一股 DNA 互補配對,形成一個叫做 R-loop 的結構。等於把 DNA 局部撬開,露出一小段單股 DNA。這時腺嘌呤去胺酶才有機會下手,把目標 A 改掉。

最後完成:A·T → G·C

而 VERVE-102 選的這個 A 非常關鍵。它位在 PCSK9 的 splice donor site,也就是 RNA 剪接時需要辨認的位置。這一個字被改掉之後,正常剪接被破壞,轉錄產物會讀進 intron,遇到一個提早終止密碼子。於是 PCSK9 基因就此 GG。

功能性的 PCSK9 蛋白大幅下降,肝細胞表面的 LDL receptor 比較不會被 PCSK9 拉去降解,因此 LDL receptor 可以反覆回收利用,把更多血中的 LDL 清掉。結果就是 LDL 膽固醇下降。

這次 35 人的研究裡,最高劑量 1.0 mg/kg 組:

PCSK9 平均下降約 88%。
LDL 膽固醇平均下降約 62%。

只打了一針。

目前 15 名受試者已經追蹤至少 1 年,最長追蹤到 18 個月,PCSK9 與 LDL 膽固醇的下降看起來仍然持續。

這只是 35 人的第 1 期研究,而且高劑量組因為比較晚收案,還沒有像早期低劑量組一樣長的追蹤。所以目前我們可以說:一次 VERVE-102,已經在人類證明可以造成強而持續至少一段時間的 PCSK9 與 LDL 膽固醇下降。但還不能說:打一針,終身有效。更不能說長期安全性已經確定。

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